Implicațiile Biologice

IMPLICAȚIIE BIOLOGICE


În procesele de apărare ale organismului, conservarea integrității
și asigurarea conținuității informației genetice reprezintă o
condiție vitală pentru desfășurarea normală a activității celulare.
Procesele de reparare, ca răspuns al genomului celular la un stress
specific, reprezintă un fenomen de apărare la nivel molecular și
de păstrare a homeostazei proceselor metabolice.
Între procesele de reparare și cancerizare chimică există o relație
strînsă.
De exemplu, s-a observat că ficatul animalelor tratate cu carcinogeni
de tip alchilant, prezintă o rezistență mult mai mare la cancerizare
decît creierul sau rinichiul, specificitatea aceasta fiind corelată cu
eficiență mai mare a proceselor de reparare ce au loc în ficat.
Incidența crescută a cancerului la persoanele cu xeroderma pigmentosum,
ataxia telangiectazică și anemia Fanconi este atribuită ineficienței
mecanismelor de reparare a leziunilor induse de radiațiile ultraviolete
și de ageții carcinogeni chimici la nivelul ADN.
Aceste boli, genetic defective, marchează importanța mecanismului de
reparare pentru organismul uman și implicarea lor în susceptibilitatea
la cancer a indivizilor cu un sindrom în mod genetic determinat ( labilitate
genetică ).
Paralelismul existent între inducerea cancerului uman și cel experimental
constă în faptul că, declanșîndu-se în urma unei modificări premutagene
a ADN, procesul fiind necesar dependent de timp, poate să se producă
după o perioadă egală cu jumătate din durată vieții special respective ( de ex. :
la animale la laborator între 6 - 12, iar la om între 15 - 30 ani ).
Carcinogeneza chimică implică modificare specifică a ADN din organele
țintă, iar reacțiile care însoțesc în mod real tumorogeneza s-a constat că au
loc paralel și în procesul de mutageneză, cel puțin în faza incipientă.
Prin cunoașterea mecanismelor de activare-detoxifiere ale substanțelor
carcinogene sau ale proceselor de inter-acțiune cu ADN și de reparare a
leziunilor premutagene/precarcinogene s-a putut elabora o strategie de
profilaxie biochimică primară a cancerului, utilizînd unele substanțe care
blochează metaboliții activi de a interacționa cu ADN sau produc în unele
cazuri chiar reversia celulelor preneoplazice.
Existența și eficiența sistemelor de reparare pot fi unele dintre primele
mecanisme folosite de celulă la nivel molecular, prin care aceasta poate
evita inițierea transformării maligne.
Aceste mecanisme prezintă o importanță deosebită și în manipularea
chimioterapiei sau polichimioterapiei, în vederea selecționării tipului de
substanțe antitumorale.
Faptul că numeroase medicamente anticanceroase acționează la nivel,
molecular, printr-un proces de alchilare în special la nivelul ADN, sugerează
că leziunile produse sînt identice cu cele induse de carcinogeni la nivelul
celulei normale.
În acest caz, intervin aceleași mecanisme de reparare ce au ca efect
diminuarea sau anularea afectului citotoxic al medicamentului și
instalarea fenomenului de rezistentă a celulelor la medicamentele respective.
S-a constat că, după tratamente repetate cu citostatice, tumorile devin rezistente
la acțiunea medicamentelor aplicate, și de aceea polichimioterapia este mai
eficientă prin folosirea de substanțe cu mecanisme diferite de acțiune.
Mecanismul transformării celulei normale nefiind pe deplin  elucidat, atît
profilaxia cît și tratamentele cu caracter specific întîrzie să apară.
Sînt necesare cercetări fundamentale ample pentru înțelegerea mecanismelor
moleculare și a posibilităților de reversie a celulei maligne la stadiu normal
sau aparent normal.

Implicațiile Biologice

IMPLICAȚIIE BIOLOGICE


În procesele de apărare ale organismului, conservarea integrității
și asigurarea conținuității informației genetice reprezintă o
condiție vitală pentru desfășurarea normală a activității celulare.
Procesele de reparare, ca răspuns al genomului celular la un stress
specific, reprezintă un fenomen de apărare la nivel molecular și
de păstrare a homeostazei proceselor metabolice.
Între procesele de reparare și cancerizare chimică există o relație
strînsă.
De exemplu, s-a observat că ficatul animalelor tratate cu carcinogeni
de tip alchilant, prezintă o rezistență mult mai mare la cancerizare
decît creierul sau rinichiul, specificitatea aceasta fiind corelată cu
eficiență mai mare a proceselor de reparare ce au loc în ficat.
Incidența crescută a cancerului la persoanele cu xeroderma pigmentosum,
ataxia telangiectazică și anemia Fanconi este atribuită ineficienței
mecanismelor de reparare a leziunilor induse de radiațiile ultraviolete
și de ageții carcinogeni chimici la nivelul ADN.
Aceste boli, genetic defective, marchează importanța mecanismului de
reparare pentru organismul uman și implicarea lor în susceptibilitatea
la cancer a indivizilor cu un sindrom în mod genetic determinat ( labilitate
genetică ).
Paralelismul existent între inducerea cancerului uman și cel experimental
constă în faptul că, declanșîndu-se în urma unei modificări premutagene
a ADN, procesul fiind necesar dependent de timp, poate să se producă
după o perioadă egală cu jumătate din durată vieții special respective ( de ex. :
la animale la laborator între 6 - 12, iar la om între 15 - 30 ani ).
Carcinogeneza chimică implică modificare specifică a ADN din organele
țintă, iar reacțiile care însoțesc în mod real tumorogeneza s-a constat că au
loc paralel și în procesul de mutageneză, cel puțin în faza incipientă.
Prin cunoașterea mecanismelor de activare-detoxifiere ale substanțelor
carcinogene sau ale proceselor de inter-acțiune cu ADN și de reparare a
leziunilor premutagene/precarcinogene s-a putut elabora o strategie de
profilaxie biochimică primară a cancerului, utilizînd unele substanțe care
blochează metaboliții activi de a interacționa cu ADN sau produc în unele
cazuri chiar reversia celulelor preneoplazice.
Existența și eficiența sistemelor de reparare pot fi unele dintre primele
mecanisme folosite de celulă la nivel molecular, prin care aceasta poate
evita inițierea transformării maligne.
Aceste mecanisme prezintă o importanță deosebită și în manipularea
chimioterapiei sau polichimioterapiei, în vederea selecționării tipului de
substanțe antitumorale.
Faptul că numeroase medicamente anticanceroase acționează la nivel,
molecular, printr-un proces de alchilare în special la nivelul ADN, sugerează
că leziunile produse sînt identice cu cele induse de carcinogeni la nivelul
celulei normale.
În acest caz, intervin aceleași mecanisme de reparare ce au ca efect
diminuarea sau anularea afectului citotoxic al medicamentului și
instalarea fenomenului de rezistentă a celulelor la medicamentele respective.
S-a constat că, după tratamente repetate cu citostatice, tumorile devin rezistente
la acțiunea medicamentelor aplicate, și de aceea polichimioterapia este mai
eficientă prin folosirea de substanțe cu mecanisme diferite de acțiune.
Mecanismul transformării celulei normale nefiind pe deplin  elucidat, atît
profilaxia cît și tratamentele cu caracter specific întîrzie să apară.
Sînt necesare cercetări fundamentale ample pentru înțelegerea mecanismelor
moleculare și a posibilităților de reversie a celulei maligne la stadiu normal
sau aparent normal.

Tipul de Leziuni Produse la Nivelul ADN

TIPUL DE LEZIUNI PRODUSE LA NIVELUL ADN



Modificările structurale pe care agenții chimice carcinogeni le
produc la nivelul ADN pot explica în context celular efectele
macroscopice evidente, pertubațiile funcționale de ordin biochimic,
imunologic și genetic, sau chiar moartea celulară.
Leziunile induse de agenții carcinogeni la nivelul ADN pot fi
clasificate după natura lor astfel :
- rupere monocatenară - ruperea unei singure catene a ADN dublu elicoidal ;
- rupere bicatenară - ruperea simultană a celor două catene a ADN
dublu elicoidal ;
- lezarea bazelor sau a glucidelor
- legături intermoleculare sau intramoleculare produse în special de
de agenți chimici alchilanți bifuncționali.
Efectele induse de carcinogeni asupra structurii conformaționale a
elicei duble a ADN pot apărea sub formă de leziuni de tipul :
- leziuni monofuncționale care determină o distorsiune neglijabilă
a elicei ADN însă nu produce perturbări în împerecherea bazelor
( ex: 7-alchilguanină );
- leziuni monofuncționale care produc o distorsiune minoră a elicei
ADN, dar și o alterare ușoară a împerecherii bazelor ( de ex. :
pirimidină fotohidratată, la care fragmentarea inelului și eliminarea
bazei conduce la poziții apurinice sau apirimidinice, adică eliminarea
din structura ADN a unei purine sau pirimidine );
- leziuni care produc distorsiuni elicoidale majore și perturbă
proprietățile de împerechere ale bazelor, fie prin substituenții ce se
formează, fie prin leziuni bifuncționale.
Aceste leziuni, reprezentînd o varietate mare, sînt recunoscute de
sisteme enzimatice de reparare ale celulei.
Fiind expusă unor condiții de mediu agresiv, celulă caută în mod
firesc să-și mențină integritatea și în special aceea a macromoleculei
de ADN, care este suport informației genetice.
Această apărare a celulei este asigurată prin sisteme de reparare
eficiente, care pot fi atît constitutive ( concentrația enzimelor implicate
în aceste procese existînd întotdeauna la un nivel suficient ) cît și
inductibile ( enzimele necesare apărînd în urma unui proces de inducție,
inductorul fiind chiar agentul agresor sau efectul produs de ei ).
Sistemele de apărare din organism acționează rapid, recunoscînd
și eliminînd leziunea, repararea macromoleculei de ADN efectuînddu-se
cu sau fără alterarea informației genetice.
În urma formării complexului ADN - carcinogen, celula poate avea patru
posibilități de răspuns, și anume :
- eliminarea carcinogenului de pe molecula de ADN printr-un proces
neenzimatic, fiind deci un proces simplu de reversibilitate ( revenirea la
starea inițială ) ;
- eliminarea ( excizia ) a unui nucleotid la care s-a legat carcinogenul și
restaurarea corectă a secvenței respective prin introducerea aceluiași
nucleotid ( care a fost eliminat cu carcinogenul ), sau incorectă prin
introducerea unui alt nucleotid în lațul polinucleotidic și care are ca efect
apariția unei mutații punctiforme și modificarea informației genice în
regiunea respectivă ;
- depășirea leziunii în timpul replicării catenelor de ADN și repararea
acestuia după ce acest proces a avut loc ; și
- ignorarea leziunii și replicarea ADN fără modificarea informației
genetice în cazul cînd aceasta se află într-o regiune a ADN care nu este
funcțională ( adică nu este trancriptibilă ).
Studiul mecanismelor de reparare a permis punerea în evidență a
tipurilor de leziuni menționate, induse de diferiții agenți carcinogeni
la nivelul ADN, precum și capacitatea a celulei de asigura, în anumite
limite de agresiune, integritatea materialului genetic.

Tipul de Leziuni Produse la Nivelul ADN

TIPUL DE LEZIUNI PRODUSE LA NIVELUL ADN



Modificările structurale pe care agenții chimice carcinogeni le
produc la nivelul ADN pot explica în context celular efectele
macroscopice evidente, pertubațiile funcționale de ordin biochimic,
imunologic și genetic, sau chiar moartea celulară.
Leziunile induse de agenții carcinogeni la nivelul ADN pot fi
clasificate după natura lor astfel :
- rupere monocatenară - ruperea unei singure catene a ADN dublu elicoidal ;
- rupere bicatenară - ruperea simultană a celor două catene a ADN
dublu elicoidal ;
- lezarea bazelor sau a glucidelor
- legături intermoleculare sau intramoleculare produse în special de
de agenți chimici alchilanți bifuncționali.
Efectele induse de carcinogeni asupra structurii conformaționale a
elicei duble a ADN pot apărea sub formă de leziuni de tipul :
- leziuni monofuncționale care determină o distorsiune neglijabilă
a elicei ADN însă nu produce perturbări în împerecherea bazelor
( ex: 7-alchilguanină );
- leziuni monofuncționale care produc o distorsiune minoră a elicei
ADN, dar și o alterare ușoară a împerecherii bazelor ( de ex. :
pirimidină fotohidratată, la care fragmentarea inelului și eliminarea
bazei conduce la poziții apurinice sau apirimidinice, adică eliminarea
din structura ADN a unei purine sau pirimidine );
- leziuni care produc distorsiuni elicoidale majore și perturbă
proprietățile de împerechere ale bazelor, fie prin substituenții ce se
formează, fie prin leziuni bifuncționale.
Aceste leziuni, reprezentînd o varietate mare, sînt recunoscute de
sisteme enzimatice de reparare ale celulei.
Fiind expusă unor condiții de mediu agresiv, celulă caută în mod
firesc să-și mențină integritatea și în special aceea a macromoleculei
de ADN, care este suport informației genetice.
Această apărare a celulei este asigurată prin sisteme de reparare
eficiente, care pot fi atît constitutive ( concentrația enzimelor implicate
în aceste procese existînd întotdeauna la un nivel suficient ) cît și
inductibile ( enzimele necesare apărînd în urma unui proces de inducție,
inductorul fiind chiar agentul agresor sau efectul produs de ei ).
Sistemele de apărare din organism acționează rapid, recunoscînd
și eliminînd leziunea, repararea macromoleculei de ADN efectuînddu-se
cu sau fără alterarea informației genetice.
În urma formării complexului ADN - carcinogen, celula poate avea patru
posibilități de răspuns, și anume :
- eliminarea carcinogenului de pe molecula de ADN printr-un proces
neenzimatic, fiind deci un proces simplu de reversibilitate ( revenirea la
starea inițială ) ;
- eliminarea ( excizia ) a unui nucleotid la care s-a legat carcinogenul și
restaurarea corectă a secvenței respective prin introducerea aceluiași
nucleotid ( care a fost eliminat cu carcinogenul ), sau incorectă prin
introducerea unui alt nucleotid în lațul polinucleotidic și care are ca efect
apariția unei mutații punctiforme și modificarea informației genice în
regiunea respectivă ;
- depășirea leziunii în timpul replicării catenelor de ADN și repararea
acestuia după ce acest proces a avut loc ; și
- ignorarea leziunii și replicarea ADN fără modificarea informației
genetice în cazul cînd aceasta se află într-o regiune a ADN care nu este
funcțională ( adică nu este trancriptibilă ).
Studiul mecanismelor de reparare a permis punerea în evidență a
tipurilor de leziuni menționate, induse de diferiții agenți carcinogeni
la nivelul ADN, precum și capacitatea a celulei de asigura, în anumite
limite de agresiune, integritatea materialului genetic.