www.Zapaciti.ro

GENERAREA ȘI CONCENTRAȚIA N-NITROZO-DERIVAȚILOR N-nitrozo-derivații au început să fie studiați din 1937, după ce s-a observat că N-nitrozo-dimetilamina ( DMN ) a indus leziuni hepatice la persoanele expuse. Cercetări ulterioare au pus în evidență efectele toxice, cancerigene și mutagene, la o categorie mare de N-nitrozo-derivați. Cercetările experimentale inițiale au arătat că oile hrănite cu o dietă la care s-a adăugat pulbere din carne de pește conservat cu nitrit, fac o boală severă a ficatului. Identitatea cercetări de evaluare a prezenței și concentrației N-nitrozo- derivaților în alimentele destinate consumului uman și animal. S-a constatat că N-nitrozoaminele se găsesc în situații variate în mediu și în numeroase produse din carne și pește și alte produse consumabile concentrația lor fiind de ordinul părți per milion ( ppm sau ug/g ). Concentrația din unele alimente și din mediu a N-nitrozoaminelor       Sursa   ...

GENERAREA CONCENTRAȚIA HIDROCARBURILOR POLICICLICE AROMATICE ÎN MEDIU Hidrocarburile policiclice aromatice ( HPA ) sînt structuri formate din unirea a trei sau mai multe nuclee benzenice într-un aranjament linear, inelar sau aglomerat și conțin numai C și H. Formarea acestor compuși se realizează prin expunerea substanțelor organice la temperaturi extrem de mari. În timpul procesului de piroliză, hidrogenul și radicalii liberi CH sînt elemente ce se pun în libertate. Radicalii liberi astfel formați pot să polimerizeze prin intermediul acetilenei reactive, la structuri stabile de tipul hodrocarburilor policiclice aromatice. Acest tip de reacție poate avea loc și la temperaturi moderate ( 100 - 150 grade celsius ) însă viteza de reacție este mult mai lentă. În plus, la aceste temperaturi, produșii formați conțin catene laterale alchil. De exemplu, în uleiul crud în care hidrocarburile policiclice aromate au fost produse la temperaturi mari joase, apar în exces și com...

GENERAREA CARCINOGENILOR ÎN MEDIU Datorită heterogenității structurale a substanțelor carcinogene din mediu - de la metale sau sărurile lor la compuși carcinogeni complecși - o geneză unitară a acestor factori nu este de conceput. Prima observație și corelație a cancerului uman cu substanțele carcinogene din mediu a fost făcută de Sir Percival Pott ( 1775 ) care a observat o frecvență neobișnuit de mare a cancerului scrotului la coșarii din Londra și care a sugerat ideea că aceasta s-ar datora epunerii lor la funingine și cenușă. Eutlin, cu o sută de ani mai tarziu ( 1882 ), pune în evidență apariția cancerelor cutanate și ale organelor interne la aceiași indivizi expuși. Probe concludente privind natura substanțelor implicate în aceste forme de cancer au fost aduse de Yamagiwa și Ichikawa ( 1915 ) care reușesc să producă sarcoane experimentale prin aplicarea de gudron de cărbune nediluat pe urechile de iepure. Rezultatele experiențelor lor sînt confirmate de Tsuts...

TIPUL DE LEZIUNI PRODUSE LA NIVELUL ADN Modificările structurale pe care agenții chimice carcinogeni le produc la nivelul ADN pot explica în context celular efectele macroscopice evidente, pertubațiile funcționale de ordin biochimic, imunologic și genetic, sau chiar moartea celulară. Leziunile induse de agenții carcinogeni la nivelul ADN pot fi clasificate după natura lor astfel : - rupere monocatenară - ruperea unei singure catene a ADN dublu elicoidal ; - rupere bicatenară - ruperea simultană a celor două catene a ADN dublu elicoidal ; - lezarea bazelor sau a glucidelor - legături intermoleculare sau intramoleculare produse în special de de agenți chimici alchilanți bifuncționali. Efectele induse de carcinogeni asupra structurii conformaționale a elicei duble a ADN pot apărea sub formă de leziuni de tipul : - leziuni monofuncționale care determină o distorsiune neglijabilă a elicei ADN însă nu produce perturbări în împerecherea bazelor ( ex: 7-alchilguanină ); ...

INTERACȚIUNEA METABOLIȚILOR ACTIVI CU ADN Pentru a înțelege mecanismul carcinogenezei chimice la nivel molecular, se impune a cunoaște în mod clar interacțiunea carcinogenilor chimici cu macromoleculele celulare și în special cu ADN. Această interacțiune este considerată de către numeroși autori a fi evenimentul crucial în inițierea cancerizării. În concepția teoriei mutației, acest mecanism implică o interacțiune covalentă a agentului carcinogen cu nucleotidele din structura ADN și eliminarea și înlocuirea cel puțin a unui nucleotid care are ca efect modificarea secvenței, respectiv, a informației unei gene ( sau a unui set de gene ), care este implicată în controlul proliferării celulare. Această teorie consideră necesară alterarea informației genetice prin introducerea unei mutații într-o regiune a ADN care reglează proliferarea și diferențierea celulară, iar în ultimul timp în aceste regiuni au fost indentificate oncogenele ( gene ale malignității ). Pînă în pr...

METABOLIZAREA CARCINOGENILOR INDIRECȚI După cum s-a menționat la început, pentru inițierea unei transformări maligne este necesară fie o alterare structurală a ADN ( adică o mutație, cea mai simplă fiind mutația punctiformă, ce constă în înlocuirea unui nucleotid din secvența ADN, cu un alt nucleotid ca de ex: înlocuirea unei adenozină cu o guanozină sau a unei timidine cu o citidină și invers, modificîndu-se în felul acesta informația care stă la baza sintezei unei proteine sau enzime ), fie o alterare a mecanismelor de control și reglare a expresiei genice, fie participarea secvențială a ambelor mecanisme care au drept consecință activarea și hipereprimarea oncogenelor prezente în genomul celulei normale. Pentru a induce aceste alterări, substanțe carcinogene sau metaboliții activi ai acestora, trebuie să interacționeze cu materialul genetic celular sau cu moleculele regulatoare implicate în inducerea sau represia expresiei genice. În final, agentul oncogen trebui...

INHIBITORII ( ANTIINIȚIATORII SAU/ȘI ANTIPROMOTORII ) Sînt substanțe care prin diferite mecanisme diminuează sau elimină riscul lezării componentelor celulare critice de către substanța carcinogenă care a pătruns în organism sau posedă capacitate de a produce reversia celulei din faza de promoție ( deci în stadiile incipiente ). Cei mai studiați dintre aceștia au fost ,,agenții blocanți” pentru moleculele electrofile, cum ar fi compușii cu grupări SH ( glutațion, cisteină, thiola etc ), antioxidanții ( 2- și respectiv 3-terț-butil-hidroxi-anisol, 7,8-benzoflavona, etoxichinul etc ). Mulți compuși cu acțiune anticarcinogenă se găsesc în diferite legume și studiul lor a căpătat o importanță deosebită pentru elaborarea unei stragii de prevenire a unor forme de cancer.

COCARCINOGENII ȘI PROMOTORII 1.Cocarcinogenii Sunt substanțe care nu sînt carcinogene, dar care dacă se administrează în asociație cu o doză necarcinogenă dintr-un carcinogen cunoscut, potențează efectul celui din urmă și au ca efect o creștere a frecvenței apariției tumorilor. 2.Promotorii În unele date din literatură sînt sinonimi cu agenții cocarcinogeni sînt substanțe care favorizează prin adăugarea repetată ( condiție obligatorie ) după administrarea carcinogenului ( denumit de fapt și inițiator, pentru că produce lezarea ADN, care reprezintă etapa de inițiere a celulei, fără însă a determina caracterului malign al ei ), transformarea celulelor inițiate în celule maligne. Această fază, lentă de obicei, caracterizată prin apariția de fenotipuri specifice ( genetice, biochimice, imunologice, etc ) este considerată faza de promovare ( sau de promoție ) în modelul cunoscut al cancerizării în două etape. Promoția în comparație cu inițierea, prima etapă a cance...

CARCINOGENII INDIRECȚI Carcinogenii indirecți, ( denumiți și procarcinogeni sau precarcinogeni ) sînt substanțe care pentru a interacționa cu componentele celulare și pentru a produce efecte genotoxice ( mutații, cancer, moartea celulei ), necesită o activare enzimatică. Activarea constă în transformarea substanței precarcinogene într-o serie de metaboliți intermediari dintre care numai cîțiva ( sau unul singur ) reprezintă de fapt mataboliții activi ( ,,ultimate carcinogen”). Această fază este însoțită concomitent și concurent de procese de dezactivare și detoxifiere folosite de către celulă (organism) pentru diminuarea sau chiar anularea efectului genotoxic al carcinogenului ( eficiența fiind în funcție de cantitatea carcinogenului și de răspunsul genetic al celulelor implicate ). În această grupă cele mai reprezentative sînt hidrocarburile policiclice aromatice și aflatoxinele care au ca metaboliți acțivi derivați diol-epoxi sau respectiv epoxi ; nitrozoaminele (...

CARCINOGENII DIRECȚI Carcinogenii direcți, substanțe ce pot interacționa direct cu ADN sau altă macromoleculă celulară critică, producînd leziunea biochimică primară, necesară inițierii procesului de transformare malignă. În această categorie pot fi menționați agenții alchilanți ca : derivați cu grupări azotiperitice, N-nitrocoureele, unele antibiotice anticanceroase ( adriamicina, daunomicina, mitomicina ).

CLASIFICARE SUBSTANȚELOR CARCINOGENE Agenții carcinogeni chimici sînt reprezentați de un număr de substanțe naturale sau sintetice. După provebiența lor por fi exogeni sau endrogeni, însă marea majoritate este reprezentată de substanțe chimice exogene. Cele mai reprezentative sînt hidrocarburile polociclice aromatice (HPA), nitrozoderivații, nitrozaminele, coloranții azoici, citostaticele, unele antibiotice ( actinomicina, daunomicina ), micotoxinele, unele săruri metalice corespunzătoare ionilor Be2+, Co2+, Ni2+, Cd2+, Pb2+. Substanțele endrogene cu potenția carcinogen sînt considerate hormonii estrogeni, unii metaboliți ai triptofanului, acizii biliari. Unele plante și produse ale lor, conțin substanțe cu potențial mutagen/carcinogen și anume : luteoskyrina ( componenta galbenă a orezului ), patulina ( componenta roșie a mărului ), safrolul, cycasina. După modul de acțiune al substanțelor carcinogene asupra componentelor celulare critice ( ADN,ARN, proteine ) car...

SUBSTANțE CARCINOGENE DE ORIGINE NATURALĂ Punerea în evidență a substanțelor chimice carcinogene de origine naturală. Pe lîngă substanțele rezultate din tehnologii noi ( date recente estimează că anual se sintetizează peste 200 000 de substanțe chimice noi ) s-au pus în evidență și produși carcinogeni generați de bacterii, fungi etc. Astfel, din Penicillium islandicum ( care contaminează orezul ) sau Aspergillus flavus ( care contaminează cerealele, fasolea, nucile sau orice produs alimentar depozitat în condiții de umezeală și temperaturi neadecvate ) s-au izolat compuși carcinogei foarte activi ca : luteoskrina și respectiv aflatozinele B1 și G1, care sînt implicate în cancerizarea hepatică. Datorită efectului, de obicei cumulativ, al agenților carcinogeni ( direcți și indirecți ) sau potențial carcinogeni, expunerea de lungă durată, chiar la cantități considerate nepericuloase, poate reprezenta cauza primară a transformării maligne celulare. Efectul aditiv, sinerg...

EXISTENȚA UNEI DIVERSITĂȚI GEOGRAFICE Diversitățile geografice în frecvența apariției și a localizărilor cancerului. Pentru a exemplifica importanța factorului geografic în incidența cancerului se poate cita : cancerul gastric în Japonia, și cancerul hepatic în Africa cu o frecvență crescută, comparativ cu S.U.A. și Canada. Studiile pe emigranții ( descendenții acestora ) indică modificarea incidenței la valorile caracteristice țării ( zonei geografice ) în care s-au fixat. Aceste cercetări au arătat că variația în distribuție și modificările în frecvență se datoresc fie diferențelor cantitative ale gradului de expunere la agenții carcinogeni, fie intervenției unor factori naturali sau adăugați care protejează organismul împotriva acestor agenți, preponderent existenți în compoziția alimentelor sau rezultate din modul de conservare sau de preparare al lor, dar în nici un caz unor factor etnici ereditari.

EXISTENȚA CANCERELOR IATROGENE Cancerele iatrogene care apar în urma tratamentelor cu unele medicamente și care reprezintă sub 1% din totalul cancerelor. În această categorie se pot enumera agenții imunorepresori folosiți intensiv în terapia transplanturilor de organ și în tratamentul cancerului ca : agenții alchilanți sau antibioticele antitumorale. Datorită depistării precoce a unor forme de cancer și a creșterii sficienței terapiei, multe cancere pot fi vindecate sau viața bolnavilor prelungită foarte mult. Dar ca o consecință a acestui efect, în literatură se semnelează din ce în ce mai frecvent apariția celui de-al doilea cancer, atribuit tratamentelor aplicate. Astfel, se explică apariția cancerului vaginal la descendentele ale căror mame au făcut tratament cu dietilstilbestrol pentru menținerea sarcinii sau au folosit pilule anticoncepționale, sau a cancerului renal după folosirea intensivă a fenotiazinei.

EXISTENȚA CANCERELOR PROFESIONALE Cancerele profesionale care apar în urma expunerii de mai lungă sau scurtă durată, la substanțele chimice și care reprezintă sub 4% din totalul cancerelor. Odată cu dezvoltarea și diversificarea industrială, frecvența tumorilor maligne profesionale a crescut în mod semnificativ, punîndu-se în evidență noi localizări, ca de exemplu : cancerul vezicii urinare în industria coloranților de anilină și cauciuc, induse prin B-naftilamină, benzidină, 2-aminobifenil ; cancerul pulmonar la minerii din minele de uraniu din Colorado, la lucrătorii de la cuptoarele de cocsificare a cărbunelui, din fabricile de citostatice din Japonia, la lucrătorii din S.U.A. expuși, chiar pe o perioadă scurtă, la acțiunea bis(clormetil)eterului ; osteosarcomul la lucrătorii expuși la radium și thorium ; cancerul sinusurilor nazale la lucrătorii lemnarii ; cancerul pulmonar și pleural la lucrtorii izolatoriaști sau constructori care lucrează cu azbest ; canceru...