Generarea Carcinogenilor în Mediu

GENERAREA CARCINOGENILOR ÎN MEDIU



Datorită heterogenității structurale a substanțelor carcinogene din
mediu - de la metale sau sărurile lor la compuși carcinogeni complecși
- o geneză unitară a acestor factori nu este de conceput.
Prima observație și corelație a cancerului uman cu substanțele carcinogene
din mediu a fost făcută de Sir Percival Pott ( 1775 ) care a observat o
frecvență neobișnuit de mare a cancerului scrotului la coșarii din Londra
și care a sugerat ideea că aceasta s-ar datora epunerii lor la funingine și
cenușă.
Eutlin, cu o sută de ani mai tarziu ( 1882 ), pune în evidență apariția cancerelor
cutanate și ale organelor interne la aceiași indivizi expuși.
Probe concludente privind natura substanțelor implicate în aceste forme
de cancer au fost aduse de Yamagiwa și Ichikawa ( 1915 ) care reușesc să producă
sarcoane experimentale prin aplicarea de gudron de cărbune nediluat pe
urechile de iepure.
Rezultatele experiențelor lor sînt confirmate de Tsutsui ( 1918 ) care folosește
același material și de Passey ( 1922 ) care folosește extract de funingine
pentru producerea cancerului cutanat la șoareci.
Abia în 1930, Kennaway și Hieger, stabilesc că dibenz(a)antracenul și
benzo(a)pirenul sînt hidrocarburile policiclice aromatice ( HPA ) responsabile
de acțiunea carcinogenă a gudronului de cărbune.
Aceste date demonstrează că existența hidrocarburilor carcinogene în mediul
ambiant nu este legată în mod unic de dezvoltarea industrializării societății
contemporane.
Această concluzie este susținută de descoperirea benzo(a)pirenului în
solurile seculare înghețate din nordul URSS care indică existența acestui
compus carcinogen cu mii de ani în urmă.

Generarea Carcinogenilor în Mediu

GENERAREA CARCINOGENILOR ÎN MEDIU



Datorită heterogenității structurale a substanțelor carcinogene din
mediu - de la metale sau sărurile lor la compuși carcinogeni complecși
- o geneză unitară a acestor factori nu este de conceput.
Prima observație și corelație a cancerului uman cu substanțele carcinogene
din mediu a fost făcută de Sir Percival Pott ( 1775 ) care a observat o
frecvență neobișnuit de mare a cancerului scrotului la coșarii din Londra
și care a sugerat ideea că aceasta s-ar datora epunerii lor la funingine și
cenușă.
Eutlin, cu o sută de ani mai tarziu ( 1882 ), pune în evidență apariția cancerelor
cutanate și ale organelor interne la aceiași indivizi expuși.
Probe concludente privind natura substanțelor implicate în aceste forme
de cancer au fost aduse de Yamagiwa și Ichikawa ( 1915 ) care reușesc să producă
sarcoane experimentale prin aplicarea de gudron de cărbune nediluat pe
urechile de iepure.
Rezultatele experiențelor lor sînt confirmate de Tsutsui ( 1918 ) care folosește
același material și de Passey ( 1922 ) care folosește extract de funingine
pentru producerea cancerului cutanat la șoareci.
Abia în 1930, Kennaway și Hieger, stabilesc că dibenz(a)antracenul și
benzo(a)pirenul sînt hidrocarburile policiclice aromatice ( HPA ) responsabile
de acțiunea carcinogenă a gudronului de cărbune.
Aceste date demonstrează că existența hidrocarburilor carcinogene în mediul
ambiant nu este legată în mod unic de dezvoltarea industrializării societății
contemporane.
Această concluzie este susținută de descoperirea benzo(a)pirenului în
solurile seculare înghețate din nordul URSS care indică existența acestui
compus carcinogen cu mii de ani în urmă.

Implicațiile Biologice

IMPLICAȚIIE BIOLOGICE


În procesele de apărare ale organismului, conservarea integrității
și asigurarea conținuității informației genetice reprezintă o
condiție vitală pentru desfășurarea normală a activității celulare.
Procesele de reparare, ca răspuns al genomului celular la un stress
specific, reprezintă un fenomen de apărare la nivel molecular și
de păstrare a homeostazei proceselor metabolice.
Între procesele de reparare și cancerizare chimică există o relație
strînsă.
De exemplu, s-a observat că ficatul animalelor tratate cu carcinogeni
de tip alchilant, prezintă o rezistență mult mai mare la cancerizare
decît creierul sau rinichiul, specificitatea aceasta fiind corelată cu
eficiență mai mare a proceselor de reparare ce au loc în ficat.
Incidența crescută a cancerului la persoanele cu xeroderma pigmentosum,
ataxia telangiectazică și anemia Fanconi este atribuită ineficienței
mecanismelor de reparare a leziunilor induse de radiațiile ultraviolete
și de ageții carcinogeni chimici la nivelul ADN.
Aceste boli, genetic defective, marchează importanța mecanismului de
reparare pentru organismul uman și implicarea lor în susceptibilitatea
la cancer a indivizilor cu un sindrom în mod genetic determinat ( labilitate
genetică ).
Paralelismul existent între inducerea cancerului uman și cel experimental
constă în faptul că, declanșîndu-se în urma unei modificări premutagene
a ADN, procesul fiind necesar dependent de timp, poate să se producă
după o perioadă egală cu jumătate din durată vieții special respective ( de ex. :
la animale la laborator între 6 - 12, iar la om între 15 - 30 ani ).
Carcinogeneza chimică implică modificare specifică a ADN din organele
țintă, iar reacțiile care însoțesc în mod real tumorogeneza s-a constat că au
loc paralel și în procesul de mutageneză, cel puțin în faza incipientă.
Prin cunoașterea mecanismelor de activare-detoxifiere ale substanțelor
carcinogene sau ale proceselor de inter-acțiune cu ADN și de reparare a
leziunilor premutagene/precarcinogene s-a putut elabora o strategie de
profilaxie biochimică primară a cancerului, utilizînd unele substanțe care
blochează metaboliții activi de a interacționa cu ADN sau produc în unele
cazuri chiar reversia celulelor preneoplazice.
Existența și eficiența sistemelor de reparare pot fi unele dintre primele
mecanisme folosite de celulă la nivel molecular, prin care aceasta poate
evita inițierea transformării maligne.
Aceste mecanisme prezintă o importanță deosebită și în manipularea
chimioterapiei sau polichimioterapiei, în vederea selecționării tipului de
substanțe antitumorale.
Faptul că numeroase medicamente anticanceroase acționează la nivel,
molecular, printr-un proces de alchilare în special la nivelul ADN, sugerează
că leziunile produse sînt identice cu cele induse de carcinogeni la nivelul
celulei normale.
În acest caz, intervin aceleași mecanisme de reparare ce au ca efect
diminuarea sau anularea afectului citotoxic al medicamentului și
instalarea fenomenului de rezistentă a celulelor la medicamentele respective.
S-a constat că, după tratamente repetate cu citostatice, tumorile devin rezistente
la acțiunea medicamentelor aplicate, și de aceea polichimioterapia este mai
eficientă prin folosirea de substanțe cu mecanisme diferite de acțiune.
Mecanismul transformării celulei normale nefiind pe deplin  elucidat, atît
profilaxia cît și tratamentele cu caracter specific întîrzie să apară.
Sînt necesare cercetări fundamentale ample pentru înțelegerea mecanismelor
moleculare și a posibilităților de reversie a celulei maligne la stadiu normal
sau aparent normal.

Implicațiile Biologice

IMPLICAȚIIE BIOLOGICE


În procesele de apărare ale organismului, conservarea integrității
și asigurarea conținuității informației genetice reprezintă o
condiție vitală pentru desfășurarea normală a activității celulare.
Procesele de reparare, ca răspuns al genomului celular la un stress
specific, reprezintă un fenomen de apărare la nivel molecular și
de păstrare a homeostazei proceselor metabolice.
Între procesele de reparare și cancerizare chimică există o relație
strînsă.
De exemplu, s-a observat că ficatul animalelor tratate cu carcinogeni
de tip alchilant, prezintă o rezistență mult mai mare la cancerizare
decît creierul sau rinichiul, specificitatea aceasta fiind corelată cu
eficiență mai mare a proceselor de reparare ce au loc în ficat.
Incidența crescută a cancerului la persoanele cu xeroderma pigmentosum,
ataxia telangiectazică și anemia Fanconi este atribuită ineficienței
mecanismelor de reparare a leziunilor induse de radiațiile ultraviolete
și de ageții carcinogeni chimici la nivelul ADN.
Aceste boli, genetic defective, marchează importanța mecanismului de
reparare pentru organismul uman și implicarea lor în susceptibilitatea
la cancer a indivizilor cu un sindrom în mod genetic determinat ( labilitate
genetică ).
Paralelismul existent între inducerea cancerului uman și cel experimental
constă în faptul că, declanșîndu-se în urma unei modificări premutagene
a ADN, procesul fiind necesar dependent de timp, poate să se producă
după o perioadă egală cu jumătate din durată vieții special respective ( de ex. :
la animale la laborator între 6 - 12, iar la om între 15 - 30 ani ).
Carcinogeneza chimică implică modificare specifică a ADN din organele
țintă, iar reacțiile care însoțesc în mod real tumorogeneza s-a constat că au
loc paralel și în procesul de mutageneză, cel puțin în faza incipientă.
Prin cunoașterea mecanismelor de activare-detoxifiere ale substanțelor
carcinogene sau ale proceselor de inter-acțiune cu ADN și de reparare a
leziunilor premutagene/precarcinogene s-a putut elabora o strategie de
profilaxie biochimică primară a cancerului, utilizînd unele substanțe care
blochează metaboliții activi de a interacționa cu ADN sau produc în unele
cazuri chiar reversia celulelor preneoplazice.
Existența și eficiența sistemelor de reparare pot fi unele dintre primele
mecanisme folosite de celulă la nivel molecular, prin care aceasta poate
evita inițierea transformării maligne.
Aceste mecanisme prezintă o importanță deosebită și în manipularea
chimioterapiei sau polichimioterapiei, în vederea selecționării tipului de
substanțe antitumorale.
Faptul că numeroase medicamente anticanceroase acționează la nivel,
molecular, printr-un proces de alchilare în special la nivelul ADN, sugerează
că leziunile produse sînt identice cu cele induse de carcinogeni la nivelul
celulei normale.
În acest caz, intervin aceleași mecanisme de reparare ce au ca efect
diminuarea sau anularea afectului citotoxic al medicamentului și
instalarea fenomenului de rezistentă a celulelor la medicamentele respective.
S-a constat că, după tratamente repetate cu citostatice, tumorile devin rezistente
la acțiunea medicamentelor aplicate, și de aceea polichimioterapia este mai
eficientă prin folosirea de substanțe cu mecanisme diferite de acțiune.
Mecanismul transformării celulei normale nefiind pe deplin  elucidat, atît
profilaxia cît și tratamentele cu caracter specific întîrzie să apară.
Sînt necesare cercetări fundamentale ample pentru înțelegerea mecanismelor
moleculare și a posibilităților de reversie a celulei maligne la stadiu normal
sau aparent normal.