Interacțiunea Metaboliților Activi cu ADN

INTERACȚIUNEA METABOLIȚILOR ACTIVI CU ADN


Pentru a înțelege mecanismul carcinogenezei chimice la nivel
molecular, se impune a cunoaște în mod clar interacțiunea
carcinogenilor chimici cu macromoleculele celulare și în special
cu ADN.
Această interacțiune este considerată de către numeroși autori
a fi evenimentul crucial în inițierea cancerizării.
În concepția teoriei mutației, acest mecanism implică o interacțiune
covalentă a agentului carcinogen cu nucleotidele din structura ADN
și eliminarea și înlocuirea cel puțin a unui nucleotid care are ca
efect modificarea secvenței, respectiv, a informației unei gene ( sau
a unui set de gene ), care este implicată în controlul proliferării celulare.
Această teorie consideră necesară alterarea informației genetice prin
introducerea unei mutații într-o regiune a ADN care reglează proliferarea
și diferențierea celulară, iar în ultimul timp în aceste regiuni au fost
indentificate oncogenele ( gene ale malignității ).
Pînă în prezent această teorie explică numai aproximativ 15% din tumorile
umane.
Alte teorii, cum ar fi teoria epigenetică, consideră că intervenția carcinogenului
are loc la nivelul sistemelor de represie-depresie asupra unor molecule
mici cu rol de reglare a funcției ADN asigurînd oncogenelor implicate
în procesul de transformare și de menținere a statusului malign o
exprimare continuă ( sinteza unor proteine care ar produce și ar menține
transformarea și dezvoltarea malignă ).
Din datele prezentate rezultă că pentru a interacționa cu ADN, agentul
carcinogen trebuie să se prezinte fie un caracter electrofil, să se lege covalent
de ADN, fie să aibă o capacitate de transfer a grupărilor metil sau etil pe
această macromoleculă.
Aceste două mecanisme sînt cel mai bine cunoscute.

Interacțiunea Metaboliților Activi cu ADN

INTERACȚIUNEA METABOLIȚILOR ACTIVI CU ADN


Pentru a înțelege mecanismul carcinogenezei chimice la nivel
molecular, se impune a cunoaște în mod clar interacțiunea
carcinogenilor chimici cu macromoleculele celulare și în special
cu ADN.
Această interacțiune este considerată de către numeroși autori
a fi evenimentul crucial în inițierea cancerizării.
În concepția teoriei mutației, acest mecanism implică o interacțiune
covalentă a agentului carcinogen cu nucleotidele din structura ADN
și eliminarea și înlocuirea cel puțin a unui nucleotid care are ca
efect modificarea secvenței, respectiv, a informației unei gene ( sau
a unui set de gene ), care este implicată în controlul proliferării celulare.
Această teorie consideră necesară alterarea informației genetice prin
introducerea unei mutații într-o regiune a ADN care reglează proliferarea
și diferențierea celulară, iar în ultimul timp în aceste regiuni au fost
indentificate oncogenele ( gene ale malignității ).
Pînă în prezent această teorie explică numai aproximativ 15% din tumorile
umane.
Alte teorii, cum ar fi teoria epigenetică, consideră că intervenția carcinogenului
are loc la nivelul sistemelor de represie-depresie asupra unor molecule
mici cu rol de reglare a funcției ADN asigurînd oncogenelor implicate
în procesul de transformare și de menținere a statusului malign o
exprimare continuă ( sinteza unor proteine care ar produce și ar menține
transformarea și dezvoltarea malignă ).
Din datele prezentate rezultă că pentru a interacționa cu ADN, agentul
carcinogen trebuie să se prezinte fie un caracter electrofil, să se lege covalent
de ADN, fie să aibă o capacitate de transfer a grupărilor metil sau etil pe
această macromoleculă.
Aceste două mecanisme sînt cel mai bine cunoscute.

Metabolizarea Carcinogenilor Indirecți

METABOLIZAREA CARCINOGENILOR INDIRECȚI



După cum s-a menționat la început, pentru inițierea unei transformări
maligne este necesară fie o alterare structurală a ADN ( adică o mutație,
cea mai simplă fiind mutația punctiformă, ce constă în înlocuirea unui
nucleotid din secvența ADN, cu un alt nucleotid ca de ex: înlocuirea
unei adenozină cu o guanozină sau a unei timidine cu o citidină și invers,
modificîndu-se în felul acesta informația care stă la baza sintezei unei
proteine sau enzime ), fie o alterare a mecanismelor de control și reglare
a expresiei genice, fie participarea secvențială a ambelor mecanisme care
au drept consecință activarea și hipereprimarea oncogenelor prezente în
genomul celulei normale.
Pentru a induce aceste alterări, substanțe carcinogene sau metaboliții
activi ai acestora, trebuie să interacționeze cu materialul genetic celular
sau cu moleculele regulatoare implicate în inducerea sau represia expresiei
genice.
În final, agentul oncogen trebuie să intervină la nivelul macromoleculei de
ADN, care este suportul material al informației.
Pentru a-și putea exercita proprietățile biologice la nivel celular ( mutageneză,
transformare maligmă etc. ), foarte multe substanțe chimice, care induc tumori
la animale și unele chiar la om, necesită în prealabil  o activare metabolică.
Activarea este un proces enzimatic complex care transformă precarcinogenul
într-un agent puternic electrofil capabil de a interacționa cu centrii nucleofili
( donatori de electroni ) existenți în compoziția macromoleculelor celulare
critice ( ADN, ARN, proteine ).
Metabolizarea substanțelor precarcinogene exogene are loc sub acțiunea enzimelor
oxidative, ,,mono-oxigenazele microzomiale” dependente de  citocromii P-450,
care sînt implicate în general și în metabolizarea substanțelor endogene ( hormoni,
acizi biliari etc. ).
În urma proceselor care au loc apar substanțe cu o capacitate reactivă mare, care,
în urma interacțiunii cu ADN, produc leziuni biochimice, ce se consideră că
stau la baza fenomenului de transformare malignă, vezi schema de mai jos.

                                   Clik pe imagine, pentru a o mări.

Simultan cu procesul de activare are loc și un proces de dezactivare și
detoxifiere prin conjugare cu glutation sau acid glucuronic, acid
sulfuric și fosforic, a unor metaboliți rezultați ce sînt ulterior eliminați
din organism ca produși hidrosolubili.
Acest proces implică mai multe enzime de conjugare și în mod special
glutation-S-transferaza ( GST ), care necesită ca substratul celular
glutationul și care s-a dovedit a fi un agent protector față de mulți
carcinogeni pătrunși în organism.
Intensitatea metabolizării variază de la tip celular la tip celular de la
specie la specie sau chiar în cadru aceleași specii, de la individ la individ.
Existența unei diferențe semnificative în cinetica de activare-detoxifiere
a precarcinogenilor între indivizi diferiți, ar putea explica existența unei
sensibilități sau rezistențe a organismelor la factorii carcinogeni chimici
din mediu.

Metabolizarea Carcinogenilor Indirecți

METABOLIZAREA CARCINOGENILOR INDIRECȚI



După cum s-a menționat la început, pentru inițierea unei transformări
maligne este necesară fie o alterare structurală a ADN ( adică o mutație,
cea mai simplă fiind mutația punctiformă, ce constă în înlocuirea unui
nucleotid din secvența ADN, cu un alt nucleotid ca de ex: înlocuirea
unei adenozină cu o guanozină sau a unei timidine cu o citidină și invers,
modificîndu-se în felul acesta informația care stă la baza sintezei unei
proteine sau enzime ), fie o alterare a mecanismelor de control și reglare
a expresiei genice, fie participarea secvențială a ambelor mecanisme care
au drept consecință activarea și hipereprimarea oncogenelor prezente în
genomul celulei normale.
Pentru a induce aceste alterări, substanțe carcinogene sau metaboliții
activi ai acestora, trebuie să interacționeze cu materialul genetic celular
sau cu moleculele regulatoare implicate în inducerea sau represia expresiei
genice.
În final, agentul oncogen trebuie să intervină la nivelul macromoleculei de
ADN, care este suportul material al informației.
Pentru a-și putea exercita proprietățile biologice la nivel celular ( mutageneză,
transformare maligmă etc. ), foarte multe substanțe chimice, care induc tumori
la animale și unele chiar la om, necesită în prealabil  o activare metabolică.
Activarea este un proces enzimatic complex care transformă precarcinogenul
într-un agent puternic electrofil capabil de a interacționa cu centrii nucleofili
( donatori de electroni ) existenți în compoziția macromoleculelor celulare
critice ( ADN, ARN, proteine ).
Metabolizarea substanțelor precarcinogene exogene are loc sub acțiunea enzimelor
oxidative, ,,mono-oxigenazele microzomiale” dependente de  citocromii P-450,
care sînt implicate în general și în metabolizarea substanțelor endogene ( hormoni,
acizi biliari etc. ).
În urma proceselor care au loc apar substanțe cu o capacitate reactivă mare, care,
în urma interacțiunii cu ADN, produc leziuni biochimice, ce se consideră că
stau la baza fenomenului de transformare malignă, vezi schema de mai jos.

                                   Clik pe imagine, pentru a o mări.

Simultan cu procesul de activare are loc și un proces de dezactivare și
detoxifiere prin conjugare cu glutation sau acid glucuronic, acid
sulfuric și fosforic, a unor metaboliți rezultați ce sînt ulterior eliminați
din organism ca produși hidrosolubili.
Acest proces implică mai multe enzime de conjugare și în mod special
glutation-S-transferaza ( GST ), care necesită ca substratul celular
glutationul și care s-a dovedit a fi un agent protector față de mulți
carcinogeni pătrunși în organism.
Intensitatea metabolizării variază de la tip celular la tip celular de la
specie la specie sau chiar în cadru aceleași specii, de la individ la individ.
Existența unei diferențe semnificative în cinetica de activare-detoxifiere
a precarcinogenilor între indivizi diferiți, ar putea explica existența unei
sensibilități sau rezistențe a organismelor la factorii carcinogeni chimici
din mediu.